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류마티스 관절염
치료의 최신정보(하)
류마티스 관절염의 경과는 매우 다양하나 대부분의 환자는 증상이 좋아졌다 나빠지는 경우를 반복한다.
약 15% 정도는 한 번 앓은 후 재발이 없이 완치되는 경우도 있으나
류마티스 관절염의 치료를 받지 않았을 경우 경과가 불량하여 관절 기능의 장애를 보이고,
더 오래되면 관절 기능의 장애로 인하여 일상 생활에 지장을 받게 된다.
우리 나라의 경우 전 인구 중의 약 1% 정도가 류마티스 관절염으로 고생하고 있을 것으로 예측되고 있으며
남성보다 여성에서 3배정도 많이 발생하고 대개 20∼40 대에 발생하는 것으로 알려져 있다.
류마티스 관절염은 전신 질환이므로 환자의 약 2/3에서 피로, 식욕부진, 전신 쇠약, 가벼운 근육통이 발병 초기에 나타난다.
따라서 감기로 착각하는 경우가 많다.
이런 증상은 수주에서 수개월 지속되어 진단을 애매하게 만들곤 한다.
본지에서는 지난 제67호(12월 10일자)에 이어 국내 의과대학의 저명한 교수들의 집필하에
‘류마티스 관절염 치료의 최신정보’에 대한 학술특집을 구성했다.
목차
4. 류마티스 관절염의 영상진단
- 강흥식 교수 (분당 서울대학교병원 방사선과)
5. 류마티스 관절염의 새로운 항체검사
- 이신석 교수 (전남대학교병원 류마티스내과)
6. 류마티스 관절염의 약물 치료
- 박성환 교수 (가톨릭대학교병원 류마티스내과)
초기 진단때 반드시 발관절 살펴야
MRI, 월등한 연부조직 해상도로 염증변화 쉽게 파악
Baker’s cyst 등 합병증 발견과 파열 평가에 도움
강흥식
분당서울대학교병원 방사선과
1977 서울대학교 의대 졸
1985-현재 서울의대 방사선과 교수
2003-현재 아시아 근골격의학회 회장
2004-현재 분당서울대학교병원 원장
류마티스 관절염 환자의 영상진단에 이용되는 검사법으로는 단순 X-선촬영을 비롯하여 초음파검사, MRI 등이 있다. 관절을 이루는 뼈의 이상 소견을 평가하는 데는 단순 X-선 촬영이 가장 중요하고 관절삼출액, 활막비후 등의 연부조직 병변을 진단하는데는 초음파검사나 MRI가 유용하며, 초기 관절염의 진단과 치료효과의 판정에는 MRI가 가장 유리하다.
1. 단순 X-선 촬영
단순 X-선 촬영 소견은 질환의 병기에 따라 다르다. 초기 소견은 soft tissue swelling, pe-riarticular osteopenia, marginal erosions, symmetrical joint space narrowing 등이다. 류마티스 관절염 환자의 2/3에서 방별시점으로부터 3~6개월째 이들 소견이 나타난다. 주로 침범하는 관절은 PIP, MCP, carpal joints 등이고 양측 손에 비슷하게 분포하는 경우가 많다. 같은 손에서는 finger joints와 carpal jo-ints를 비슷한 정도로 침범하지만 이들간의 정도의 차이가 심한 경우도 있다. 발의 경우에는 4, 5 th MTP joints에 흔히 병변을 형성한다. 손의 관절에 이상이 없으면서 발만 침범하는 경우도 있기 때문에 류마티스 관절염 환자를 평가할 때 반드시 발의 관절을 살펴보아야 한다.
질환의 가장 초기 소견은 joint 주변의 sym-metrical soft tissue swelling과 periarticular osteopenia이다. 이들 소견은 비특이적이지만 임상적으로 관절염이 의심되는 환자에서는 진단에 도움이 된다. Erosion은 joint capsule 안쪽이지만 cartilage로 덮여 있지 않은 소위 ‘bare area’에서 처음 시작되고, 대부분의 경우 joint space narrowing이 나타나기 전에 발생한다.
질환이 경과함에 따라 연골이 손상되어 joint space가 좁아지고 이 때가 되면 synovitis에 의한 soft tissue swelling의 정도는 감소한다. Periarticular osteoporosis는 diffuse osteo-porosis로 진행되고 joint margin에서 시작한 erosion은 joint surface쪽으로 진행되어 large subchondral erosion을 형성한다. 진행되면 joint의 subluxation과 deformity를 초래하게 되는데 이는 주로 관절주변의 tendon이나 ligament의 inflammation에 의한 것이지만 대개 bone erosion도 동반하면서 나타난다. Jo-int space가 obliteration되면서 fibrous ankylosis가 되고 부위에 따라서는 bony ankylosis 상태가 될 수도 있다. 각각의 방사선학적 소견을 정리하면 다음과 같다.
1) Soft tissue swelling
Soft tissue swelling은 활막비후와 관절삼출액에 의한 joint distension의 결과로 나타난다. Joint 주변 연부조직이 대칭적이고 방추형의 증가된 음영을 보이게 된다 (Fig. 1). 류마티스 관절염 환자의 가장 초기 소견이라고 할 수 있다.
2) Periarticular osteopenia
Joint inflammation과 더불어 관절 주변의 뼈에는 무기질의 감소로 인한 osteopenia의 소견이 나타난다. Phalanx나 metacarpal의 경우 head와 base의 density는 감소하는 반면 shaft의 음영은 유지되어 보인다 (Fig. 1). 그러나 질환이 진행함에 따라 osteopenia는 관절주변 뿐만 아니라 전체 뼈에 나타나게 되는데 이는 질환자체의 특성이거나 disuse osteoporosis에 의한 변화로 생각한다.
3) Bone erosion
Pannus에 의한 bone erosion은 활막이 뼈에 부착되어 있는 부위에서 가장 먼저 발생하게 되는데 이를 marginal erosion이라 한다. 초기의 erosion은 크기가 작고 미세하여 언뜻 발견하기 어려울 수 있으나 관절침범을 판정하는데 매우 중요한 소견이다. 단순촬영에서 피질골의 부분적인 결손으로 나타나며, 가장 흔히 볼 수 있는 부위는 2, 3번째 중수골두의 외측부와 4, 5번째 중족골두이다 (Fig. 2). Erosion의 심한 형태로서 손가락 관절에서 한쪽 관절면의 central erosion과 반대쪽의 tapering and sharpening으로 인한 ‘pencil-in-cup’ deformity를 보일 수 있다.
이러한 심한 erosion이 손이나 발에 광범위하게 있을 때 arthritis mutilans라고도 한다.
4) Symmetrical joint space narrowing
활막증식에 의한 pannus가 joint surface를 덮게 되면 연골파괴를 일으킴으로써 joint space가 좁아진다. 이 때 연골의 파괴는 골관절염과는 달리 체중부하의 영향을 받지 않으므로 전체 joint space 가 골고루 좁아진다 (Fig. 3).
이를 symmetrical joint space narrowing이라고 하며 골관절염과의 감별에서 매우 중요한 소견이다. Hip joint에서 체중부하부인 supe-rior compartment 뿐만 아니라 medial com-partment가 같이 좁아지는 것이 그 예이다. 이와 더불어 acetabulum이 깊어지고 pelvic cavity로 bulging하는 모양을 보이기도 하는데 이를 protrusio acetabuli라고 한다.
5) Joint malalignment
질환이 진행함에 따라 다양한 정도의 joint malalignment가 나타난다. 손가락의 ulnar deviation이 대표적인 것으로 subluxation을 동반할 수도 있다. Thumb의 IP joint가 hyperextension된 모양 (hitchhiker thumb), 손가락 DIP flexion, PIP hyperextesion (swan neck deformity), DIP hyperex-tension, PIP flexion (boutonniere deformi-ty) 등의 예가 있다 (Fig. 4).
6) Bony ankylosis
관절연골의 손상으로 인하여 bony trabe-culae가 joint space를 가로질러 두 뼈를 연결시킴으로써 완전히 융합된 모양을 말한다 (Fig. 5). Intercarpal, radiocarpal joint에서 가장 흔하다.
7) Spinal involvement
류마티스 관절염의 척추침범은 경추에 국한되고 그 중에서도 대부분이 atlantoaxial joint에 문제를 일으킨다. 정상적으로 atlas의 ante-rior arch와 odontoid process간의 거리는 2.5-3 mm를 넘지 않는다. 류마티스 관절염 환자에서 이 관절에 pannus가 형성되면 odon-toid process후방의 transverse ligament la-xity를 초래하여 subluxation을 일으키게 된다. 이를 cervical spine lateral view에서 평가할 수 있으며 (Fig. 6), 특히 경추 굴곡 상태에서 subluxation의 정도가 더 과장되므로 이 자세의 촬영이 진단에 도움이 된다. Odontoid pro-cess의 erosion이나 C2의 upward displace-ment 등의 소견을 보이기도 한다. Facet joint의 erosion과 bony ankylosis를 보이는 경우도 있는데 이는 juvenile form에서 더 흔하다.
2. MRI
MRI는 다른 종류의 영상과 비교할 때 월등한 연부조직 해상도를 지니고 있어서 MRI를 이용하면 뼈의 변화를 비롯하여 류마티스 관절염에서 나타날 수 있는 articular cartilage, fibro-cartilage(meniscus), tendon, ligament의 구조적 이상과 joint effusion, synovitis, syno-vial cyst 등의 염증성 변화를 쉽게 알 수 있다.
RA 환자의 평가에서 MRI는 임상적으로나 단순촬영소견으로 진단을 확신할 수 없는 상태에서 조기진단을 가능하게 해주고 질환의 범위와 정도를 파악하는데, 즉 staging하기에 적합한 검사이다. 특히 both hands의 조영증강 MRI에서 both wrists, MCP, 또는 PIP joints의 양측성 활막 조영증강은 early stage RA를 진단하는데 유용하다고 보고되고 있다. 그 외에도 prolifer-tavie synovitis, synovitis at unexpected sites, cartilage erosion, meniscal injuries, tendon abnormalities, and other bone marrow disorder 등의 physical examination이나 단순 촬영에서는 발견하기 어려운 이상소견들을 MRI에서 잘 볼 수 있고, shoulder나 sacroiliac joint 와 같이 임상적으로 평가하기 어려운 관절들을 진단하는데도 매우 용이하다. 또한 RA 환자의 치료에 대한 변화를 관찰하는데도 단순촬영에서의 변화는 상당히 긴 시간(6-36개월)이 경과해야 알 수 있지만 MRI를 이용하면 치료 후의 반응 및 disease activity를 쉽게 파악할 수 있다. 류마티스 관절염에서의 각각의 MRI 소견은 다음과 같다.
2-1. 구조적 이상
1) Erosions
단순 촬영과 비교할 때 MRI가 bony erosion과 subchondral cyst의 발견에 더 민감하다. T1강조영상에서 bony margin이나 chondral surface에 인접한 marrow에 dark signal의 subcortical area로 보인다 (Fig. 7a). 정맥내 조영제 주입시 erosion은 강한 조영증강을 보일 수 있다 (Fig. 7b).
2) Meniscal damage
Meniscal degeneration은 연골 손상보다 먼저 나타난다. Meniscus의 표면을 따라 syno-vial overgrowth를 볼 수 있고, tear, erosion, substance loss 등도 볼 수 있다.
3) Intraosseous cysts
원래 뼈에서 발생하여 나중에 관절강과 교통하는 경우와 관절강내의 pannus가 articular surface defect를 통해 뼈 안으로 extension하여 intraosseous cyst를 만드는 경우, 즉 처음부터 관절강과 교통이 있는 경우 2가지로 나뉘며, 이러한 이유로 주로 subarticular location을 하게 된다.
4) Tendon and ligaments
Synovitis가 직접 tendon이나 ligament를 침범하여 결국에는 rupture에까지 이를 수 있다. 또한 erosion에 의해 불규칙하게 변형된 뼈에 의해서도 인접한 tendon이나 ligament가 손상을 받을 수 있다. T2강조영상에서 erosion, pannus invasion, partial tear 등으로 인해 tendon signal이 증가할 수 있고, tendon의 단절은 complete tear를 의미한다. Tendon이 두꺼워지거나 얇아진 경우 partial tear의 가능성이 높다. Tenosynovitis는 tendon sheath가 삼출액이나 활막비후에 의해 distension되어 있는 양상으로 보인다.
5) Cartilage
MRI에서는 articular cartilage가 잘 보이므로 cartilage irregularity, integrity loss 등의 평가가 용이하다.
2-2. 염증성 변화
1) Joint effusion
관절 삼출액은 T2강조영상에서는 bright high signal intensity, T1강조영상에서는 low to intermediate signal intensity를 보이며 정맥내 조영제 주입시, 처음에는 삼출액 가장자리만 조영증강이 되다가 점차적으로 조영제가 삼출액 내로 확산되면서 그 자체도 조영증강이 되게 된다.
2) Synovitis
활막은 T2 및 T1강조영상에서 intermediate signal intensity를 보인다. 하지만 synovitis에 대한 정확한 평가를 위해서는 조영증강영상이 필수적이다. Active pannus는 매우 hyper-vascular하여 빠른 조영증강을 보이며 (Fig. 7b), 이러한 활막비후와 조영증강을 발견하는 것은 류마티스 관절염의 조기진단과 치료방침의 결정, 추적 검사에 많은 도움이 될 수 있다. 앞서 언급하였듯이 관절 삼출액 자체도 확산에 의해 조영증강이 되는데, 조영제 주입 후 수분 내에 나타나서 30분 후에 plateau에 도달하고 최소한 1시간 동안 조영증강이 지속된다. 따라서 활막의 조영증강과 관절 삼출액의 지연 (delayed) 조영증강과의 감별을 위해서는 조영제 주입후 즉시 영상을 얻거나 조영증강전 영상과 비교하는 것이 필요하다.
3) Cysts
Distended joint로부터 large soft tissue cyst가 생기는 것은 류마티스 관절염의 잘 알려진 합병증으로, 대표적인 예로는 popliteal fo-ssa에 생기는 Baker’s cyst가 있다. MRI는 이러한 병변의 발견, 위치 파악 및 파열 여부를 평가하는데 도움이 된다. |
| 항 CCP항체검사로 류마티스 발생 예측 |
| 일반 건강검진 류마티스 인자검사에는 ‘위양성’ 염두에 두어야 |
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항 CCP항체검사로 류마티스 발생 예측
일반 건강검진 류마티스 인자검사에는 ‘위양성’ 염두에 두어야
간염 등 자가면역질환 먼저 검사 필요…‘흡연’도 발병과 관련
이신석
전남대학교병원 류마티스내과
1989 전남대학교 의대졸
1998 전남의대 내과학 박사취득
1999-현재 전남대병원 내과장
42세 남자가 최근 직장에서 시행한 정기검진에서 류마티스 인자가 양성이다는 이야기를 들었는데 어떻게 해야 좋을지 모르겠다고 찾아왔다. 현재 관절이 아프다든지 자각 증상이 있는 것은 아니지만 류마티스 관절염은 조기에 발견해서 치료해야 한다는 이야기를 들었고 앞으로 류마티스 관절염을 미리 알아볼 수 있는 검사방법은 없는지도 물어왔다.
국민건강보험을 비롯해 직장신체검사, 대학병원을 비롯한 크고 작은 병원들에서 시행되고 있는 종합건강진단에서 관절염을 조기에 진단하기 위해 류마티스 인자를 검사하고 있고 위에 언급된 내용처럼 류마티스 인자가 양성으로 나와서 실제로 병원을 찾는 분들이 많다. 일반적으로 병원에서 검사하는 류마티스 인자 검사방법은 토끼의 IgG가 코팅된 양의 적혈구를 사용하여 환자의 혈액에 류마티스 인자가 있게 되면 류마티스 인자가 여기에 결합하여 적혈구의 용혈이 일어나는 것을 확인하는 것으로 Rose-Waaler법이라고 한다.
요즘 대부분의 병원들에서는 Rose-Waaler법보다 좀 더 민감한 nephelometry법이나 ELISA를 사용한 방법으로 류마티스 인자를 검사하고 있다.
류마티스 인자는 미국류마티스학회에서 만든 류마티스 관절염을 진단하는 7가지 진단기준 가운데 하나이지만 문제는 류마티스 관절염 외에 감염질환과 자가면역질환이 있을 때에도 양성으로 나올 수 있고 정상 성인의 경우 5%까지 양성으로 나올 수 있다는 점이다. 매독의 경우 일차 감염 시 8%, 이차 감염과 잠복 감염에서는 각각 23%, 37%의 양성률을 보인다. 증상이 없는 B형 간염 보균자에서도 20%가 양성이고 C형 간염에서는 30%가 류마티스 인자 양성인 것으로 보고되고 있다(표 1). 특히 노인에서는 류마티스 인자의 양성률이 10%까지 나올 수 있기 때문에 류마티스 관절염을 진단에 있어 류마티스 인자는 결코 질환 특이적(disease-specific)이지 않다.
APF검사법과 AKA검사법
류마티스 인자의 낮은 질환 특이성을 극복하기 위해 개발된 검사법으로는 항 perinuclear 인자(anti-perinuclear factor, APF)와 항 keratin 항체(anti-keratin antibody, AKA)가 있다. 두 가지 다 간접 면역형광법으로 검사를 하는데 APF는 사람의 구강점막 상피세포의 핵을 둘러싸고 있는 keratohyalin에 대해 반응하고 AKA는 쥐의 식도에 있는 표피 상피에 대해 반응한다. filaggrin은 많은 양의 citrulline을 함유하고 있는데 좀 더 간편하게 AFA를 측정할 목적으로 cyclic citrullinated peptide (CCP)에 대한 ELISA 검사방법이 개발되게 되었고 이를 항 CCP 항체라고 한다.
처음 항 CCP 항체가 개발되었을 때에는 민감도가 50~70%, 특이성이 98%로 특이성은 류마티스 인자보다 개선이 되었지만 낮은 민감도가 문제가 되었다.
최근에는 낮은 민감도를 개선하기 위해 2세대 항 CCP 항체(항 CCP2 항체)가 개발되었는데 특이성은 1세대 항 CCP 항체와 같으면서 민감도가 80%이상으로 개선이 되었다. 표 2에서 보는 것처럼 항 CCP2 항체는 류마티스 인자와 비슷한 민감도를 보이면서 류마티스 인자보다 훨씬 높은 질환 특이성을 나타낸다. 전신성 홍반성 루푸스와 C형 간염과 같이 류마티스 인자가 위양성으로 나오는 질환에서 음성으로 나타나기 때문에 이들 질환과의 감별에 유용하다고 할 수 있겠다. APF, AKA, AFA는 낮은 민감도와 번거로운 검사방법 때문에 임상에서 거의 사용되지 않고 근래에는 새로운 류마티스 인자라고 불려지고 있는 항 CCP 항체 검사로 대체되고 있다.
항 CCP 항체검사
항 CCP 항체 검사는 류마티스 관절염의 증상이 나타나기 수년 전에 미리 관절염의 발생을 예측할 수 있는 것으로 여러 연구에서 보고되고 있다. 83명의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 스웨덴의 연구에서는 짧게는 관절염의 증상이 나타나기 4~5개월 전부터 길게는 9년 전부터 항 CCP 항체가 양성이었다고 하였고 79명의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 네덜란드의 연구에서도 길게는 14년 전부터 항 CCP 항체가 양성이었고 류마티스 인자보다 더 일찍, 더 높은 빈도로 항 CCP 항체가 나타난다고 하였다. 또한 류마티스 관절염으로 진단받을 당시 항 CCP 항체가 양성인 경우에는 그렇지 않은 경우에 비해 후에 관절의 미란(erosion)이 더 잘 발생한다고 한다.
서두의 환자로 돌아가보면, 우선은 표 1에 나와있는 질환들 때문에 류마티스 인자가 위양성으로 나왔을 가능성을 염두에 두어야 한다. 우리나라에서 가장 문제가 되는 것은 간염이기 때문에 여기에 대해 먼저 검사를 해 볼 필요가 있고 동반된 자가면역질환을 스크리닝하기 위해 항핵검체를 검사해야 한다.
항 CCP 항체는 류마티스 관절염의 발생을 미리 예측할 수 있기 때문에 반드시 검사를 해 보아야 하고, 항 CCP 항체가 양성으로 나온다면 앞으로 류마티스 관절염이 발생할 가능성이 높다고 할 수 있다. 류마티스 인자가 양성인 경우 음성인 경우에 비해 류마티스 관절염이 발생할 확률이 2배 정도되고 류마티스 관절염의 발생과 관련이 있다고 알려져 있는 유전인자(shared epitope)가 있는 경우에도 그렇지 않은 경우에 비해 관절염이 발생할 위험이 2배 정도되는데 반해 항 CCP 항체가 양성인 경우 25배 정도로 위험성이 증가하기 때문에 항 CCP 항체가 양성인 경우에는 관절염의 발생을 주의 깊게 관찰할 필요가 있다. 그리고 현재까지 류마티스 관절염을 예방할 수 있는 방법은 알려진 것이 없지만 류마티스 관절염의 발생과 관련이 있는 거의 유일한 환경인자가 흡연이기 때문에 가급적 금연을 하도록 권유해야 한다.
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| 치료목표는 질병관해 상태 유지 |
| Celecoxib, 위장관 합병증 낮추고 심혈관 합병증은 NSAIDs와 비슷 |
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치료목표는 질병관해 상태 유지
Celecoxib, 위장관 합병증 낮추고 심혈관 합병증은 NSAIDs와 비슷
심장질환 고위험자에 저용량 아스피린 병용 투여
박성환
가톨릭대학교 의과대학 류마티스 내과
1987 가톨릭대학교 의대 졸
1994 강남성모병원
류마티스 내과 임상강사
1996 가톨릭대학교
내과학교실 전임강사
2001-2003 Yale University
School of medcine
연수
2004 가톨릭대학교
내과학 교실 부교수
강남성모병원
류마티스 내과 과장
류마티스 관절염은 만성질환으로 현재까지 알려진 완치법은 없다. 류마티스 관절염의 치료목표는 질병의 관해를 유도하고 관해 상태를 유지하는 것이다. 비스테로이드 항염제(NSAIDs)는 류마티스 관절염환자의 증상 개선에는 중요한 역할을 하나 질병의 경과 변화에는 큰 역할을 하지 못하는 것으로 알려져 있다.
NSAIDs 는 cyclooygenase 라는 효소의 작용을 억제하여 해열, 진통, 항염작용을 나타내며, 65세 이상의 고령자, 스테로이드 제 또는 항응고제와 동시에 투여하는 경우, 위장관 궤양의 과거력이 있는 경우, 고용량의 NSAIDs를 사용하거나 여러 종류의 NSAIDs를 사용하는 경우 등에서는 위장관의 궤양, 출혈, 천공같은 심각한 위장관 부작용이 발생하여 이로 인한 입원과 사망률이 증가하는 것으로 알려져 왔다. 이러한 위장관 합병증의 발생을 획기적으로 감소시켜주는 NSAIDs 가 개발되기 시작하였는데 이들 약물이 선택적 COX-2 억제제로 알려져 있는 coxib 계열의 약물이다.
NSAIDs의 작용 기전인 cyclooxygenase 효소가 2가지의 isoform 이 있다는 것 이 밝혀지면서, 이들이 분포하는 세포가 차이가 나며 각각의 기능도 차이가 있다는 것이 밝혀지기 시작했다.
NSAIDs 와 관련된 위장관 합병증은 위점막에 house keeping gene으로 항상 발현되어 있는 COX-1이 억제되면서, 위점막 보호에 중요한 프로스타그란딘의 합성이 억제되어 발생하며, 염증과 통증, 발열을 매개하는 프로스타그란딘은 COX-2 효소에 의해 매개됨이 조사되었다.
따라서 COX-1, COX-2를 비특이적으로 차단하는 기존의 NSAIDs 와는 달리, COX-2 만을 선택적으로 차단하는 약물을 사용하면 위장관 합병증의 발생 빈도는 줄이면서, 발열, 통증, 염증 작용은 그대로 유지할 수 있을 것으로 기대하면서 COX-2 특이억제제가 개발되기 시작하였다. 그러나 대표적인 COX-2 특이 억제제로 알려진 rofecoxib(vioxx)은 류마티스 관절염 환자 8076명을 대상으로 한 대규모 연구(VIGOR) 결과에서 심각한 위장관 합병증의 발생은 기존의 NSAIDS에 비해 현저하게 감소하였으나, 심혈관계 합병증(급성 심근 경색증, TIA, stroke)이 46명에서 발생하여 20명이 발생한 naproxen 투여군에 비해 2.38 배의 위험도가 높은 것으로 조사되었다.
COX-2 특이 억제제 개발
또 다른 COX-2 억제제인 celecoxib (cele-brex)는 류마티스 관절염 및 골관절염 환자 8059명을 대상으로 ce-lecoxib 복용군, ibup-rofen 복용군, diclofenac 복용군 에서 위장관 합병증의 발생빈도를 조사한 연구(CLASS) 결과에서 위장관 합병증의 발생 빈도는 celcoxib 군에서 현저하게 감소하였으며, 심혈관 합병증의 발생빈도는 다른 NSAIDs 복용군과 차이가 없는 것으로 조사되었다. 이상의 연구 결과를 바탕으로 rofecoxib 은 VIGOR 연구에 사용되었던 50mg 보다 적은 용량인 25mg 이 류마티스 관절염의 처방 용량으로 추천되었으며 25mg 의 사용은 항염효과는 비슷하면서 심혈관계 합병증의 빈도는 기존의 NSAIDs에 비해 증가 시키지 않는 것으로 알려져 왔다. COX-2 특이 억제제인 coxibs의 사용이 위장관 합병증의 발생은 감소시켰으나, 심혈관 합병증의 위험도가 증가하는 것은 기존의 NSAIDs가 혈소판의 COX-1, COX-2를 모두 억제하여 혈전증에 관여하는 throm-boxane 과 혈관 확장에 관여하는 PGI2 를 모두 억제하는데 비하여, coxibs 은 혈소판의 COX-1 과 관련된 thromboxane에 영향을 미치지 않는 대신, COX-2의 억제로 인해 항혈전 작용이 있는 PGI2 의 작용이 억제됨으로서 혈전증의 발생이 증가 할 수도 있다는 가설이 제시되었다.
그러나 최근의 연구는 전신의 염증 자체, 즉 급성 반응 단백인 CRP가 지속적으로 상승된 경우 혈관 내피세포의 기능 이상이 발생하며 이는 당뇨, 고지혈증, 고혈압등과 같은 심혈관계질환의 위험인자로 보고 되었다. CRP의 증가가 주로 관찰되는 류마티스 관절염 환자는 정상인에 비해 급성 심근 경색의 위험도가 4배정도 높은 것으로 보고되고 있다. 적절한 염증 치료를 따라서 염증이 있을 때 유도되는 혈관 내피세포의 COX-2 가 COX-2 억제제 사용으로 동맥 경화증의 진행이 억제되며, 심혈관 보호 효과가 있을 수 있다는 연구 결과도 보고 되고 있어 이에 대한 결론은 논란의 여지가 있다.
coxib 계열의 약물마다 심혈관계 합병증의 발생 위험도가 차이가 나는 것은 각 약물의 화학적 구조와 약역동학의 차이와 COX-2 억제 정도의 차이에 따른 thromboxane 과 PGI2 억제 비율의 차이에 기인하는 것으로 주장되고 있다. 또한 대표적인 NSAIDs 인 aspirin 이 심혈관 보호 작용이 있는 것은 널리 알려져 있는 사실이나 COX-2 억제제 연구에 대조군으로 사용되었던 naproxen 과 다른 기존의 NSAIDs는 심혈관계의 보호 작용이 거의 없는 것으로 조사되었는데 이는 asprin 고유의 혈소판 응집에 대한 비가역적인 억제 작용으로 설명하고 있다. 기존의 NSAIDs 의 사용과 급성 심근 경색증, 돌연 심장사의 발생에 대한 대규모 역학 조사에서 기존의 NSAIDs 는 급성 심근 경색증 발생에 영향이 없는 것으로 조사되었다.
위장관 합병증 현저히 감소시켜
위장관 합병증 발생의 고위험군에게 COX-2 억제제 처방 후 위장관 합병증의 발생은 기존의 NSAIDs의 사용에 비해 현저하게 감소하였으나 일부의 환자에서는 염분과 수분의 축적으로 혈압의 상승과 부종, 울혈성 심부전의 악화등이 보고되고 있다. 한 연구에 의하면 rofeco-xib 25mg 을 복용한 골관절염 환자의 14.9 %, celecoxib 200mg 을 복용한 골관절염 환자의 6.9 % 에서 혈압의 상승이 보고되었다. 또한 65세 이상의 심부전증으로 입원한 환자를 대상으로 한 연구에서 NSAIDs를 복용하지 않은 환자군에 비해 심부전증의 발생위험도가 rofecoxib 복용군은 1.8배, 기존의 NSAIDs 복용군은 1.4배, celecoxib 복용군은 증가하지 않은 것으로 보고되었다. 따라서 COX-2 특이 억제제는 위장관 합병증의 발생 빈도는 감소시켰으나, 신장에 작용하여 부종이 발생하거나 혈압이 상승하는 부작용은 완전히 개선되지 않았으며 심혈관계의 작용에 대해 장점과 단점에 대한 연구 결과가 보고 되고 있기 때문에 좀더 연구를 지켜보아야 할 것이다.
현재 국내에서 처방이 가능한 COX-2 선택 억제제인 coxibs계열 약물 중 미국 FDA를 통과한 약물은 celecoxib이 있다. 지금까지의 연구 결과들을 종합해 보면 COX-2를 선택적으로 차단하는 celecoxib은 관절염 환자의 중요한 입원 및 사망 원인의 하나인 NSAIDs 와 관련된 심각한 위장관 합병증의 발생을 현저하게 줄여주는 장점이 있지만, 혈압 및 부종의 발생에 있어서는 기존의 NSAIDs와 큰 차이가 없는 것으로 생각되며 심혈관 질환에 있어서 동맥경화증 발병 초기 단계에서 혈관 내피세포의 기능에는 장점으로 작용할 수 있다는 보고가 나오고 있지만 그 장단점에 대해서는 좀더 관찰이 요구된다.
따라서 NSAIDs를 복용중인 모든 사람은 혈압의 상승, 부종의 발생에 대하여 정기적인 감시가 필요하며 심장 질환의 고위험군에서는 심장 보호를 위한 저용량의 아스피린 병용투여를 고려할수 있고 위장관 합병증의 고위험군에서는 COX-2 특이 억제제를 우선 선택하거나 COX-2 비특이 억제제와 위산 분비 억제제와의 동시 투여등을 고려할 수 있다.
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| 1. 류마티스 관절염의 증상 |
| 1. 류마티스 관절염의 증상 |
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류마티스 관절염
치료의 최신정보
류마티스 관절염의 경과는 매우 다양하나 대부분의 환자는 증상이 좋아졌다 나빠지는 경우를 반복한다.
약 15% 정도는 한 번 앓은 후 재발이 없이 완치되는 경우도 있으나
류마티스 관절염의 치료를 받지 않았을 경우 경과가 불량하여 관절 기능의 장애를 보이고,
더 오래되면 관절 기능의 장애로 인하여 일상 생활에 지장을 받게 된다.
우리 나라의 경우 전 인구 중의 약 1% 정도가 류마티스 관절염으로 고생하고 있을 것으로 예측되고 있으며
남성보다 여성에서 3배정도 많이 발생하고 대개 20∼40대에 발생하는 것으로 알려져 있다.
류마티스 관절염은 전신 질환이므로 환자의 약 2/3에서 피로, 식욕부진, 전신 쇠약, 가벼운 근육통이 발병 초기에 나타난다.
따라서 감기로 착각하는 경우가 많다. 이런 증상은 수주에서 수개월 지속되어 진단을 애매하게 만들곤 한다.
본지에서는 이번 제67호(12월 10일자)에서 국내 의과대학의 저명한 교수들의 집필하에
‘류마티스 관절염 치료의 최신정보’에 대한 학술특집을 구성했다.
목차
1. 류마티스 관절염의 증상
- 정청일 교수 (건양대학교 병원 류마티스내과)
2. 류마티스 관절염의 면역학적 기전
- 김완욱 교수 (가톨릭대학교 성 빈센트병원 류마티스내과)
3. 류마티스 관절염의 새로운 항체 검사
- 이신석 교수 (전남대학교 병원 류마티스내과)
여성의 유병률이 남성의 2~3배
활막염이 특징…주 증상은 증성종창·열감·강직성 통증
류마티스 인자 양성소견 환자에서 관절외 증상 더 흔해
정청일
건양대병원 류마티스내과
1993 한양대학교 의대 졸
1998-2002 한양대의료원 내과 전공의
2002-2004 한양대의료원 류마티스내과 전임의
2004-현재 건양대학교병원
류마티스내과 교수
류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)은 만성 진행과 전신 침범의 경과를 보이는 염증성 류마티스 질환(inflammatory rheumatic disease)이다. ESR(erythrocyte sedimenta-tion rate), CRP(C-reactive protein)와 같은 급성 염증반응 수치의 증가를 동반하고 주로 관절의 윤활막(synovium)을 침범하여 관절의 종창(swelling)과 압통(tenderness), 인접 골조직의 미란(erosion), 관절 주위 조직인 건(tendon)과 인대(ligament)의 손상을 가져온다. 전세계적으로 성인 인구의 0.5~1%의 유병률(preva-lence)을 보이고 여성의 유병률이 남성보다 2~3배 가량 더 높다. 아직까지 정확한 발병의 원인은 밝혀지지 않았지만 유전적, 환경적 요인이 함께 작용하는 것으로 보인다.
면역 반응에는 T 림프구(lymphocyte)와 B 림프구, 대식세포(macrophage)로 이루어진 면역 세포와 류마티스 인자(rheumatoid factor)를 포함하는 자가 항체(auto-antibodies), 그리고 IL(interleukin)-1, TNF(tumor necrosis factor)-α 와 같은 사이토카인(cytokine)이 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 류마티스 관절염의 진단은 임상적 판단에 의해 이루어지며 1987년 미국류마티스학회에서 개정한 분류기준(revised classification criteria)을 참고할 수 있다 (표 1). 여기에서는 류마티스 관절염의 증상에 대해서 다루어 보기로 한다.
관절증상
활막염(synovitis)을 특징으로 하며 가동관절(diarthrodial joints)의 염증성 종창과 열감(warmth), 강직성(stiffness) 통증을 주증상으로 나타낸다. 일반적으로 좌우측 관절을 대칭적으로 침범하는 경향이 있지만 한, 두 개 관절을 비대칭적으로 이환 하는 전형적이지 않은 경과를 보이기도 한다. 이환된 관절에 1 시간 이상 지속되는 조조 강직(morning stiffness)이 특징적이며 길어도 30분 이내에 소실되는 골관절염(osteoarthritis)의 조조 강직과 구분된다. 손의 중수지관절(metacarpophalangeal)과 근위지관절(proximal interphalangeal), 발의 중족지관절(metatarsophalangeal)이 초기에 흔히 침범 되고 그 외의 관절은 손목(wrist), 무릎(knee), 팔꿈치(elbow), 발목(ankle), 엉덩이(hip), 어깨(shoulder)의 빈도 순으로 이환 되는 경향을 보인다. 턱관절(temporomandibular)과 성대관절(cricoarytenoid), 흉쇄골관절(sternoclavicular)의 침범은 드물지만 병이 진행된 경우 관찰될 수 있다. 척추(spine)에서는 제1-2경추(atlantoaxial)관절이 이환되는데 강직성척추염(ankylosing spondylitis)과는 달리 다른 척추 부위를 침범하지는 않는다. 원위지관절(distal interphalangeal)이 이환되는 경우는 드물며 이 부위의 병변이 있는 경우에는 골관절염이나 건선성 관절염(psoriatic arthritis)을 감별해야 한다. 병이 진행하면 관절구조의 변형과 미란(erosion), 그로 인한 퇴행성 변화가 나타나게 된다. 관절 변형은 손에서 뚜렷이 관찰되는데 근위지관절의 과신전(hyperextension)변형인 ‘Swan neck deformity’와 중수지관절의 과신전변형인 ‘Boutonniere deformity’를 볼 수 있으며 손목관절의 요골과 척골측변형(radial and ulnar deviation), 장측부분탈구(volar subluxation)도 관찰된다(그림 1).
무릎과 같은 큰 관절의 경우 관절면 전체가 모든 면에서 대칭적으로 침범 되며, 편측 변형을 일으키는 골관절염과는 구별되는 점이다 (그림 2).
무릎관절 슬와부(popliteal)의 활막 낭종(synovial cyst)이 신경과 혈관을 눌러 불편감을 주게되는 경우가 있는데(베이커씨낭종; Baker’s cyst) 내용물의 제거후 스테로이드 주입의 적응이 된다. 제1-2경추의 부분탈구(atlantoaxial subluxation)가 있는 경우 과도한 굴곡(fle-xion)은 척수(spinal cord)에 손상을 줄 수 있고 심할 경우 사망에 이를 수 있으므로 주의가 필요하다. 성대관절(cricoarytenoid)이 이환 되면 목의 이물감과 쉰소리(hoarseness)를 호소하게 되며 성대가 충분히 열리지 않은 상태로 강직되는 경우에는 호흡곤란을 일으켜 기관절개(tra-cheotomy)를 필요로 하는 상황이 벌어지기도 한다.
관절외 증상
류마티스 관절염의 전신 증상으로는 피로감과 체중 감소, 미열이 있다. 아래에서 언급하는 관절외 증상은 류마티스 인자(rheumatoid factor) 양성의 소견을 보이는 환자에서 더 흔히 관찰된다.
1) 피부
류마티스모양 결절(rheumatoid nodule) [그림 1]은 약 20%의 환자에서 관찰된다. 주로 관절의 신전부(extensor surface)와 압박점(pressor point)에 피하결절(subcutaneous nodule)의 형태로 관찰되는데 폐를 포함한 다른 장기에서도 관찰될 수 있다. 혈관염(vasculitis)도 관찰되는데 작은 혈관을 침범하는 경우 백혈구파괴혈관염(leukocytoclastic angiitis)의 형태로 점상의 자반(spotted purpura)을 형성하며 심한 경우 손가락의 경색(infarct)을 일으킬 수 있다. 보다 더 큰 혈관이 이환 되면 결절다발동맥염(polyarteritis nodosa)과 유사하게 나쁜 경과를 밟게 되므로 보다 적극적인 치료가 필요하다. 그 외의 피부 병변으로는 괴저농피증(pyoderma gangre-nosum)을 관찰할 수 있다.
2) 심장
류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 심초음파(echocardiography)자료에서 50%의 환자가심막삼출액(pericardial effusion)을 보였으나 대부분 증상을 보이지 않았다. 지속되는 경우드물게 협착성심막염(constrictive pericarditis)을 보이는 경우가 있으며 류마티스모양 결절이 전도장애(conduction disturbance)를 일으킬 수 있다. 관상동맥질환(coronary artery disease)에 의한 이환율(morbidity)과 사망률(mortality)이 높아지는데 정확한 원인은 모르지만 만성 염증과 치료 약물, 관절의 통증과 변형에 따른 신체 활동의 감소가 작용하는 것으로 보인다.
3) 폐
흉수(pleural effusion)와 폐실질내의 류마티스모양 결절이 관찰되는데 남자에서 더 흔하다. 흉수는 무증상인 경우가 많지만 체액 검사상에서 당(glucose)과 pH가 낮아 페농양(empye-ma) 등의 감염증으로 오인될 수 있다. 결절성 병변은 석회화(calcification) 소견과 공동(cavity) 형성을 보이기도 하며 단발성(solitary)인 경우 폐암(lung cancer)과의 감별 진단이 필요하다. 폐섬유화(pulmonary fibrosis) 소견인 미만성간질섬유화증(diffuse interstitial fibrosis)과 폐쇄세기관지염(bronchiolitis obliterans)이 발생하는데 methotrexate, D-penicillamine, gold 등의 류마티스 관절염 치료제가 그 원인이 되기도 한다.
4) 눈
눈마름(xerophthalmia)은 가장 흔히 관찰되는 안과적 증상으로 이차성 쉐그렌증후군(secondary Sj?ren’s syndrome)에 해당하는 경우 입마름(xerostomia)과 이하선(parotid gland)의 종창, 임파선병증(lymphadeno-pathy)의 증상을 함께 나타낸다.
공막염(scleri-tis)이 발생할 수 있고 심한 경우에는 공막천공(scleromacia perforans)을 일으킬 수 있다. 안구근육(superior oblique muscle)의 건염(tendinitis)이 동반되면 복시(double vision)를 유발하기도 한다(Brown’s syndrome).
5) 신경
말초 신경의 죄임증후군(entrapment synd-rome)에 해당하는 손목굴증후군과 발목굴증후군(tarsal tunnel syndrome)이 흔히 관찰된다. 그 외에 혈관염에 기인하는 다발단신경염(mo-noneuritis multiplex)과 제1-2경추 부분탈구에 의한 척수병증(myelopathy)이 생길 수 있다. 중추신경의 류마티스모양 결절도 드물게 관찰되지만 대개 증상이 없다.
6) 펠티 증후군(Felty’s syndrome)
비장비대(splenomegaly)와 호중구감소증(neutropenia)이 류마티스 관절염과 함께 관찰되는 경우를 말하는데 간장비대(hepato-megaly), 혈소판감소증(thrombocytopenia), 임파선병증이 함께 동반될 수 있다. 류마티스 관절염의 적절한 조절 외에 다른 치료가 필요하지는 않으나 호중구감소증으로 인해 감염증상이 반복되거나 난치성의 피부궤양이 지속되는 경우에는 비장절제술을 시행하기도 한다.
7) 기타
합병증으로 전신 장기에 아밀로이드증(amy-loidosis)이 발생할 수 있으며 신장(kidney)침범이 대표적이다. 류마티스 관절염 환자는 골다공증(osteoporosis)의 발생 위험이 높으며 염증성 반응과 스테로이드를 포함하는 치료 약제 때문인 것으로 생각된다. 경과 관찰 중에 골다공증의 조기진단과 예방에 대한 관심이 필요하다.
류마티스 관절염 환자는 관절의 통증을 호소하며 의사를 찾는 경우가 많은데 가장 흔한 관절 통증의 원인인 골관절염과의 감별이 중요하다. 류마티스 관절염을 초기에 진단하고 적절한 항류마티스제(DMARDs; disease modifying anti-rheumatic drugs)의 조합으로 치료한다면 관절의 손상과 변형이 오는 것을 막아 정상인과 같은 질의 삶을 유지할 수 있지만 골관절염으로 오진하고 치료하게 된다면 관절의 변형이 초기 1-2년 내에 오는 것을 막지 못하게 되고 장기 예후를 악화시키게 된다. 여기서 다룬 내용이 관절염 증상의 이해에 도움이 되었으면 한다.
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| 선천면역반응은 독립적 발현 |
| 비용 최소화 할 수 있는 방법 선택이 중요한 관건 |
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선천면역반응은 독립적 발현
비용 최소화 할 수 있는 방법 선택이 중요한 관건
선천면역반응으로 반응시작…후천면역반응으로 유지·증폭
김완욱
가톨릭 대학교 의과대학 류마티스 내과
1991 가톨릭대학교 의대 졸
1993-1997 가톨릭 중앙의료원
1997-1998 강남성모병원
2003-현재 가톨릭의대 조교수
서론
면역반응은 선천 면역반응(innate immu-nity)과 후천 면역반응(adaptive immunity)으로 나눌 수 있다. 선천 면역반응은 형태인지 수용체(pattern recognition receptor, PRR)를 보유하고 있는 숙주의 원시적인 면역인지체계로서 수지상세포(dendritic cell), 대식구(mac-rophage), 자연 살해세포(natural killer cell)등에 의해 매개되며, 외부의 병원체를 인지하고 제거하는 기능을 수행한다. 반면, 후천 면역반응은 보다 최근에 형성된 면역 반응으로 T와 B 림프구에 의해 매개되며 클론형(clonotypic) 수용체를 가진 림프구가 항원 공여 세포(antigen presenting cells) 표면의 특정항원을 인지하는데 기본이 된다.
류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, 이하 RA)은 자가항원에 반응하는 면역세포의 과도한 팽창과 증식을 특징으로 하는 대표적인 자가면역질환 이다. 그동안 RA는 다른 자가 면역질환에서와 유사하게 항원에 의해 유도된 T 림프구의 과도한 팽창으로 인해 발생할 것이라고 믿어져 왔다. 그러나 여러 T 림프구 매개성 질환과는 달리, RA 관절조직에는 T 림프구 활성화 물질-예를 들어 IL-2, IFN-γ-이 매우 낮은 농도로 발견된다.
반면, 대식구/단핵 구(monocyte)에서 생성되는 사이토카인인 TNF-α, IL-1등은 RA환자에서 높게 측정되며, 마우스에 TNF-α 유전자를 과발현(over-expressed) 시킬 경우 T 림프구의 도움 없이도 저절로 관절염이 발생할 수 있음이 관찰되었다. 따라서 RA 발병에서 수지상세포/대식세포가 주도하는 선천 면역반응과 항원에 반응하는 T 림프구가 주도하는 후천 면역반응 중 어떤 것이 보다 중요한 역할을 할지는 아직 분명하지 않다. 본 소고에서는 면역반응의 초기단계에서 작용한다고 알려진 선천 면역반응이 RA에 발병에서 어떤 역할을 하는가에 관한 기존의 보고를 정리해 보고자 한다.
본론
1. 유전과 환경
RA발병에서 유전과 환경의 역할은 지속적으로 강조되어 왔다. 일란성 쌍생아에서 일치율은 12~20%이며, 이란성 쌍생아의 경우 일치율이 4~5%로 감소하지만 일반인구 집단의 유병율 0.5~1%에 비하면 여전히 높다. RA 발병에 하나의 유전자만이 관여할 것 같지는 않으며 여러 유전인자의 복합적인 상호 작용 결과일 것으로 생각된다.
조직 접합항원(major histocompatibility complex), 특히 HLA-DRB1 (e.g. DRB1*0101, *0401, *0404, *0405)이 RA 발병과 관련된 유전자로 널리 알려져 있으며, 최근에는 사이토카인(cytokine) 유전자와 같은 non-HLA 유전자의 다형성(polymorphism)에 관해서도 폭넓은 연구가 진행 중이다.
그러나 상기 유전자를 보유한 사람의 극히 일부에서만 RA가 발생하므로 유전적 요소이외에 RA발병을 일으키는 보다 강력한 인자-예를 들어 환경인자-가 존재할 것으로 생각된다. 현재까지 다양한 바이러스 (e.g Parvovirus, Rubella, EB virus, Retrovirus)와 세균 (Streptococci Diphteroid, Mycoplasma, Clostridium, Mycobacterium)이 RA를 일으키는 후보 물질로서 지목되고 있다. 환자의 관절조직에서 이들 바이러스 와 세균의 DNA가 발견되었다는 일부 보고도 있으나 아직 RA에만 특이적으로 입증된 것은 없다.
2. 모델동물에서 RA발병과 선천 면역반응
임상적으로 관절염이 발생되기 이전에도 RA환자의 혈액과 관절 내에서는 이미 면역학적인 이상이 관찰될 것이라고 추측되어져 왔다. 윤리적, 현실적으로 RA 유도시기(induction phase)에 초기 변화를 입증하기란 대단히 어려운 일이어서 이를 위해 모델동물이 사용되곤 한다. 예를 들어, 관절 연골을 구성하는 2형 콜라겐과 complete Freund's adjuvant (CFA)의 혼합액을 감수성이 있는 마우스에 접종하면 접종 후 2~4주 후에 다발성, 염증성, 파괴성 관절염이 발생하는데, 조직학적으로도 RA와 매우 유사하다. 이 동물에서 관절 부종이 생기기 전에 관절조직을 관찰 할 경우 혈관확장, 중간엽 세포(mesenchymal cells)의 출현, 활막세포의 증식과 같은 RA의 초기병리가 관찰된다. 흥미롭게도 자가 항원 (auto-antigen)인 2형 콜라겐을 주지 않고 CFA만 접종할 경우, 육안적으로는 관절염이 발생하지 않으나 상술한 초기 병리는 뚜렷하게 관찰된다. 이는 자가 항원과는 무관한, 매우 초기의 RA 유도시기가 존재하며, 이 과정에서 CFA와 같은 비 특이적인 자극에 대한 선천 면역반응이 중요한 역할을 하고 있음을 시사한다.
3. RA 발생 초기에 선천 면역반응의 역할
병리학적으로 진행된 RA환자의 관절조직은 활막세포(synoviocytes)의 활성화와 비정상적인 성장 및 백혈구 (주로 림프구)의 침윤과 신생혈관 등으로 이루어진, 종양과 유사한 활막의 팽창을 특징으로 하며, 이를 파누스(pannus)라 부른다 (그림 1).
그러나 질병 초기 RA환자의 조직은 진행된 환자와는 달리 주로 대식구(macrophage)의 침윤이 관찰되며, 만성 RA환자의 침범되지 않은 관절에서도 초기 환자에서 관찰된 병리변화와 유사한 현상이 발견된다. 이는 진행된 환자의 침범된 관절에서는 후천 면역반응이 우세한 듯 보이나, RA 발병의 초기에는 선천 면역반응이 보다 중요한 역할을 하며, 환자가 병원에 찾아오는 시기-즉 임상적으로 관절염이 처음 목격될 당시에 이미 그 관절은 병리학적으로 만성화 경과를 밟고 있음을 시사한다.
그렇다면 초기 RA에서 대식구(macrophage)는 어떤 기전에 의해 활성화 될까? 관절조직, 특히 활막조직 (synovium)은 다양한 비 특이적인 자극, 예를 들어 가벼운 손상, 감염, 알레르기, 국소적인 면역복합체 침착 등에 대해 매우 민감하게 반응할 수 있다고 알려져 있다. 활막 반응은 다양한 염증 매개물질-IL-1, TNF-α, pros-taglandin 등-의 생성을 유도하여 주위로부터 염증세포를 충원하며, 대식구와 수지상 세포(dendritic cell)등과 같은 항원공여세포를 활성화 시킨다.
비 특이적인 자극 중 가장 대표적인 것이 세균 혹은 바이러스 감염 혹은 그 산물이다. 대표적으로, 신체 점막표면에 존재하는 다양한 세균으로부터 유래된 산물인 peptidoglycan은 Toll-like receptor(TLR)에 결합하여 염증세포를 직접 자극/활성화 시킬 수 있으며, 대식구에 포획되어 활성화된 상태에서 장(intestine)으로부터 관절로 직접 이동하기도 한다.
실제, RA환자의 활막조직에는 peptidog-lycan의 발현이 증가되어 있으며, 이에 대한 직접 면역반응 혹은 유사 면역반응(mimicry)을 통해 만성관절염이 유발되는 것으로 생각된다. 세균으로부터 유래된 DNA도 이와 유사한 역할을 하리라 생각되는데, 세균 DNA의 CpG mo-tif는 사람의 CpG motif와는 달리 methyla-tion이 되어 있지 않으며, 면역세포를 자극할 수 있는 강한 힘을 가지고 있다. 실제, 세균성 CpG motif을 마우스에 주사할 경우 대식구가 관절 내로 강력히 유입되어 관절염이 발생하며, 관절 내에 IL-1과 TNF-α등의 염증매개물질의 생성이 증가된다.
수지상 세포는 선천 면역반응의 핵심적인 세포로서 세균 등의 외부항원을 포획, 제거하는 항원공여세포로 기능하며 다양한 사이토카인의 분비를 통해 선천면역반응을 시작할 뿐 아니라 T 세포에 항원 공여를 통해 후천면역반응을 유발하는데 중요한 역할을 한다. 또한, 이와는 상반되게 면역학적 ‘관용 (tolerance)'이라는 기전을 통해 자가 항원에 대해 반응하는 활성화된 면역세포를 무력화시키는 기능을 수행하고 있는 양날의 칼과 같은 존재이다. RA에서 수지상 세포는 질병유도 초기에 염증반응을 시작하는데 관여할 것으로 생각된다. RA 환자에서 수지상 세포는 활액 내에 풍부하며 대다수가 충분히 분화된 세포들로서, 항원을 탐식, 공여하여 림프구를 활성화 시킬 수 있다. ‘양날의 칼과 같은 기능을 수행하는 수지상 세포가 어떤 기전에 의해 RA 발생에 관여할까’하는 의문이 생긴다. 수지상세포가 면역 관용 보다는 면역 촉진 기능을 수행하기 위해서는 미분화 수지상세포로부터 분화를 유도하는 과정에 자극인자의 불균형 (혹은 편향)이 있어야 한다.
예를 들어, 전술한 사이토카인 유전자의 다형성으로 인해 전 염증성 사이토카인의 발현이 상대적으로 많거나 항 염증성 사이토카인의 발현이 적은 경우 면역 촉진 수지상세포로 분화할 가능성이 높고, 이런 유전자를 가진 개체에서 RA가 발병할 가능성이 높을 것으로 추정된다. 실제 RA환자에서 IL-1, TNF-α, IL-10, IL-1Ra과 같은 사이토카인 유전자의 다형성(polymorphism)이 있다고 보고 되고 있다. RA 발생 초기에 선천 면역반응의 역할을 정리하여보면 다음과 같다 (표 1).
4. RA에서 선천 면역반응과 후천 면역반응의 관계
RA에서 선천 면역반응은 이후에 발생할 후천 면역반응을 결정, 준비하는 시기이다. 전술한 바와 같이, 비 특이적인 자극에 의해 활막이 반응하게 되면 stromal cell-derived factor 1과 같은 단백질 (e.g. 케모카인)이 유리되어 림프구나 대식구를 관절 내로 유인한다. 만일, 말초로부터 항원 (자가 항원 혹은 외부 항원)을 인지하는 림프구가 소량이라도 관절 내로 유입될 경우, 림프구는 자극받아 증식할 수 있다. 적절한 제어장치가 없을 경우 이러한 과정은 반복되고, 결국 관절 내에는 항원에 대해 보다 특이적으로 반응하는 클론성 수용체를 가진 림프구가 다량 출현하게 된다.
이 과정에서 보다 다양한 사이토카인의 합성이 유도되고 autocrine, paracrine 방법으로 그 생성이 증폭되어 아주 복잡한 네트웍(network)이 형성 된다 (그림 2). 예를 들면, 활막세포의 산물인 IL-1과 TNF-α는 자기 자신을 자극시켜 증식할 수 있고, IL-6, GM-CSF, 콜라겐 분해효소 등의 생성을 유도한다. 이들은 T 림프구를 활성화 시킬 수 도 있고, B 림프구도 자극하여 류마티스 인자의 생성을 유도하며, 혈관 내피세포를 자극하여 신생혈관을 형성(angiogenesis)시킬 수도 있다.
사이토카인 네트웍 뿐 아니라, 관절 내로 충원되었거나 상주하는 여러 세포들 (활막세포, 대식세포, 림프구, 혈관내피세포 등)은 CD40-CD40 ligand와 같은 세포 표면 에 존재하는 리간드-수용체 간의 상호결합을 통해 서로가 활성화되기도 하는데, 이를 통해 염증반응은 보다 증폭되고 공고화 된다 (그림 2). 결국, 선천 면역반응에 의해 시작된 RA 염증반응은 상술한 복잡한 과정을 거친 후 후천 면역반응을 통해 유지, 증폭된다고 요약할 수 있겠다 (maintena-nce phase).
장기간 질병을 겪으면서 활막조직은 다양한 성장인자, 사이토카인, reactive oxygen species와 같은 geno-toxic injury에 노출되게 된다. 이 과정을 통해 활막세포, 특히 섬유아세포 양 활막세포 (fibroblast-like synoviocytes: 이하 FLS)는 p53과 같은 성장억제 유전자에 체성 돌연변이(somatic mutation)를 일으킬 수 있고, 이 경우 FLS는 자동성(autonomy)을 획득할 수 있다. 실제 FLS는 contact inhibition의 소실, invasiveness, early response gene의 표현증가 등과 같은 종양의 특징을 보유하고 있다. 또한 면역결핍 마우스인 SCID mice에 사람의 FLS를 연골조직과 함께 이식하면 RA 특징적인 병변인 파누스(pannus) 형성이 관찰 된다. 이러한 결과들은 RA FLS가 림프구, 대식세포 등의 도움이 없이도 스스로 증식하고 질병을 유발할 수 있는 능력을 지녔음을 시사한다. Autonomy를 획득한 FLS는 다양한 염증관련 물질 (e.g, cytokine, matrix metalloprote-inase, PGE2)-을 지속적으로 분비할 수 있게 되고, 역으로 이들 cytokine과 mediators들이 FLS 자신과 주변세포를 활성화시키는 등 염증반응의 악순환의 고리가 형성 된다. 이제 RA 병변은 개체가 생존하는 한 스스로 증식하고 활성화할 수 있는 능력을 지닌 말기 단계에 접어들게 되는 것이다 (chronic inflammation page) (표 2 , 그림 3).
결론
요약하면, 선천 면역반응에 의한 RA 발병 유도과정은 임상적으로 관찰되는 관절염보다 앞서 나타나며 항원에 의한 특이 자극과는 독립적으로 나타날 수 있다. 이 과정은 정상적인 활막에 대한 비 특이적인 자극 및 반응을 통해 일어나며, 염증매개물질에 의한 다양한 세포의 관절 내 충원과 자극으로 귀결된다. 이후, 선천 면역반응에 의해 자극된 항원공여세포와 림프구는 후천 면역반응을 주도하며, 염증 환경에 장기간 노출된 활막세포의 유전적 변이가 일어날 경우 RA 염증반응은 자동성을 획득한다. 선천 면역반응이 RA 병인에서 단순한 adjuvant 역할을 하는지 아니면 주된 유발인자 혹은 증폭인자로 작용하는지 아직 불분명하다.
그러나 이상의 3 단계의 상호 연관 작용에 관한 이해는 RA의 병인에 관한 분석 뿐 아니라 향후 종합적인 치료 전략을 세우는데 도움을 주리라 기대된다. | | |